意大利米兰圣拉斐尔慈善募捐基因治疗研究所(SR-Tiget)的科研团队近日在《细胞报告医学》发表重要研究成果，系统揭示了CRISPR-Cas9基因编辑技术对造血干细胞功能的潜在影响机制，并提出了有效的优化方案。这项研究为提升遗传性血液疾病基因治疗的安全性和有效性提供了关键科学依据。

研究由SR-Tiget课题组组长Raffaella Di Micco博士领导，与研究所主任Luigi Naldini教授等专家合作完成。团队发现，在使用AAV6载体递送修复模板进行同源性定向修复(HDR)基因编辑时，会激活强烈的DNA损伤反应(DDR)以及由p53和IL-1/NF-κB通路驱动的炎症信号。"我们发现基因编辑过程导致部分造血干细胞出现类似衰老的状态，"Di Micco博士解释道，"这显著降低了它们在移植后长期重建血液系统的能力。"

研究第一作者Anastasia Conti博士进一步指出："最令人惊讶的是，这些衰老特征在移植数月后仍然持续存在，表明干细胞保留了基因编辑过程的'记忆'。"团队通过实验验证了两种互补的优化策略：暂时性p53抑制和使用临床批准的IL-1受体拮抗剂Anakinra。结果显示，这两种方法不仅能有效降低衰老标志物水平，还能减少潜在的基因毒性事件。

Di Micco博士总结道："我们的研究表明，在基因编辑过程中调控炎症和衰老相关反应，可以显著提高编辑后干细胞的适应性，实现更稳定、更持久的治疗效果。"这项发现为当前基因治疗临床试验中遇到的挑战提供了科学解释，并为改善免疫缺陷、骨髓衰竭综合征等疾病的治疗效果指明了方向。

更多信息： 衰老和炎症是CRISPR-Cas9/AAV6介导的造血干细胞基因编辑带来的意外不良后果，Cell Reports Medicine (2025)。期刊信息： Cell Reports Medicine