据估计，约300万美国人受炎症性肠病(IBD)困扰，如克罗恩病或溃疡性结肠炎。幸运的是，少数人因拥有CARD9罕见基因变异，患IBD风险显著降低。近日，布罗德研究所、麻省总医院布莱厄姆医院、哈佛医学院及强生创新医学的研究人员，基于这一发现，成功开发出模仿CARD9保护性效应的小分子药物候选物，为IBD治疗带来新希望。
2011年，研究团队首次鉴定出CARD9基因与IBD的关联，并发现特定变异可降低疾病风险。然而，将这一基因发现转化为实际药物面临诸多挑战。CARD9蛋白结构复杂，缺乏明显结合口袋，被视为“不可掺杂”靶点。研究团队通过深入解析CARD9的螺旋结构域，明确了药物作用的关键位点。
在新研究中，泽维尔团队与强生公司紧密合作，从200亿分子库中筛选出能与CARD9结合的化合物。通过创新策略，团队成功开发出荧光探针工具，进一步锁定结合位点，并确定了一类能有效阻断CARD9炎症信号的新分子。这些分子在人类免疫细胞和携带人类CARD9基因的小鼠模型中均展现出良好的抗炎效果。
“这项工作展示了从遗传发现到治疗候选的完整流程，”泽维尔表示，“保护性CARD9变异株为我们提供了蓝图，相信靶向该途径可以安全完成。”目前，研究团队正继续优化这些新化合物，探索其在免疫介导疾病中的治疗潜力。
出版详情：作者：Jason S. Rush等人，标题：《人类遗传学指导发现具有抗炎活性的CARD9抑制剂》，发表于：Cell(2026)。
