加州大学洛杉矶分校和斯坦福医学院的研究人员与犹他大学、哥伦比亚大学的科学家合作，设计出一类新型超强T细胞，通过微调前列腺癌细胞与肿瘤细胞的物理相互作用，实现更强壮、更持久且更精准地杀死前列腺癌细胞。该研究发表于《科学》杂志，代表了开发更安全、更有效的前列腺癌T细胞疗法的重要一步，并有望适应治疗多种其他肿瘤。

研究团队在帕克癌症免疫治疗研究所(PICI)网络内合作，引入了一种天然的“捕捉键”，这是一种类似鱼钩的相互作用，当细胞相互拉扯时会增强。这使得T细胞能在癌细胞攻击时更有效地附着，帮助它们识别肿瘤、保持更长时间参与，并在不损伤健康组织的情况下提供更强大、更有针对性的免疫反应。研究人员专注于微调天然存在的T细胞受体，以增强其识别常见前列腺癌蛋白——前列腺酸磷酸酶(PAP)的能力。团队鉴定出一种名为TCR156的天然弱T细胞受体，能够检测PAP但强度不足以有效杀死癌细胞。

研究联合高级作者、斯坦福医学院杨格家族教授兼结构生物学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员K. Christopher Garcia博士表示：“在我们的合作研究中，我们证明了仅仅引入这些'鱼钩'的单一氨基酸变化，就足以将免疫细胞转变为强效的杀伤模式。”联合资深作者、加州大学洛杉矶分校大卫·盖芬医学院微生物学、免疫学和分子遗传学系发育免疫学主席欧文·N·维特博士表示：“通过设计捕捉键，我们希望通过克服免疫耐受惠及更多患者。”

研究人员利用加西亚实验室开发的捕捉键工程技术，通过改变T细胞受体中的一两种氨基酸，加强这些机械结合键，同时保持T细胞识别特定靶点的自然能力。多个工程版本的TCR156被创建并测试，其中两位候选者证明最为有效。这些工程化T细胞被分析其识别肿瘤、释放杀癌分子、增殖及抵抗耗尽的能力。研究表明，单一氨基酸的变化就形成了一个捕捉键热点，显著增强了T细胞功能，且这些改造并未使细胞攻击健康组织。

在临床前小鼠模型中，工程化T细胞使肿瘤生长延迟或完全停止，而接受未修饰T细胞的实验组则几乎没有影响。对肿瘤内免疫细胞的分析显示，工程化T细胞更能持续存在、保持干状状态并抵抗耗竭。研究共同第一作者、斯坦福医学院分子与细胞生理学系博士后学者陈晓静博士表示：“通过原子分辨率的先进结构研究，我们能够证明，只要T细胞受体与前列腺癌蛋白PAP界面中出现一个氨基酸，就能延长键寿命，显著增强T细胞在活体模型中杀死肿瘤的能力。”共同第一作者、加州大学洛杉矶分校大卫·盖芬医学院微生物学、免疫学与分子遗传学系博士后学者毛志远博士补充道：“这项工作表明肿瘤控制可以与单一分子键相关联。”

研究表明，捕捉键工程可以大大增强T细胞对前列腺癌的抵抗，同时避免传统T细胞受体工程的风险。通过测量T细胞在机械力下与肿瘤靶标形成键合的时长，研究人员可以更准确地预测哪些工程细胞在消除肿瘤方面最有效。

出版详情：作者：陈晓静等，标题：通过捕捉键工程克服T细胞对肿瘤自身抗原的耐受性，发表于：《科学》(2026年)，期刊信息：科学