中国西湖大学和西湖实验室的研究团队，在首席研究员邓波波和周婷的带领下，成功开发了一个高通量平台，用于工程化快速作用共价蛋白疗法。这项研究成果已发表在《科学》杂志上，标题为“一个用于快速作用共价蛋白药物的高通量选择系统”，为下一代生物制剂的开发提供了新路径。

共价小分子药物在癌症治疗中通过形成不可逆键取得显著效果，这促使科学家将共价策略扩展到蛋白质疗法，尤其是微型蛋白工程。然而，微型蛋白在体内清除速度快，共价键形成慢，且缺乏优化反应性的高通量平台，限制了其发展。研究团队提出，通过精确空间定位化学弹头实现分子预组织，可以加速共价键形成，而不增加固有反应性。

基于此概念，团队开发了一个结合酵母表面展示和化学选择性蛋白质修饰的高通量平台，用于筛选多种交联剂和数百万蛋白质变体。该平台通过优化弹头位置和局部化学环境，实现了快速且不可逆的靶点结合。研究人员应用此平台开发了靶向PD-L1的共价拮抗剂IB101，其结构形成明确结合口袋，将弹头置于反应构象，显著加速共价键形成。IB101有效阻断PD-1/PD-L1通路，在小鼠模型中显示抗肿瘤活性，尽管半衰期短，但实现了持久靶点结合和肿瘤抑制，优于传统抗体疗法。

该高通量平台还被用于细胞因子工程，开发了共价IL-18变体IB201，其迅速与受体形成共价相互作用，增强信号传导强度和持续时间。体内研究表明，IB201诱导强抗肿瘤免疫反应，无全身毒性。此外，平台扩展到抗病毒药物开发，如靶向SARS-CoV-2受体结合域的共价抑制剂，实现持久病毒中和。这些成果建立了工程化快速作用共价蛋白疗法的一般策略，克服了动力学不匹配限制，为设计快速动力学和持续靶点结合的生物制剂提供了新框架，对癌症免疫治疗和抗病毒治疗等领域具有广泛影响。

出版详情：作者：Westlake University；标题：《High-throughput platform helps engineer fast-acting covalent protein drugs》；发表于：《Science》(2026)；杂志信息: Science