来自索尔克生物研究所、北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心和加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了一种影响关键免疫细胞命运决定的基因机制。这些细胞被称为CD8“杀伤性”T细胞，它们要么会发展成为持久的防御者提供长期保护，要么会陷入一种被称为“耗竭”的虚弱状态。该研究发现，仅仅关闭两个基因就能恢复耗竭T细胞攻击肿瘤的能力。这项发表在《自然》杂志上的研究提供了一个框架，科学家可利用该框架对T细胞进行定向编程，使其既能保持长期的免疫记忆，又能发挥强大的抗癌活性。

CD8杀伤性T细胞对免疫系统至关重要，它们能够定位并摧毁病毒感染细胞和癌细胞。然而，当免疫系统面临长期感染或肿瘤时，这些细胞的效力会逐渐下降，进入一种称为T细胞耗竭的功能障碍状态。研究人员通过构建详细的基因图谱，描绘了一系列CD8 T细胞状态，展示了这些免疫细胞如何沿着一个连续谱转变，从高度保护到严重受损。

在研究过程中，科学家们发现了两个此前未与T细胞耗竭相关的转录因子，分别为ZSCAN20和JDP2。当这些基因被抑制后，耗竭的T细胞恢复了其杀伤肿瘤的能力，同时仍能保持长期的免疫记忆。

“我们通过改变T细胞中的特定基因开关，观察能否在不损害其提供长期免疫保护能力的前提下，恢复其杀伤肿瘤的功能，”共同通讯作者、北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心助理教授H. Kay Chung博士说道。“我们发现，确实有可能将这两种结果区分开来。”

这些发现挑战了长期以来人们认为免疫力衰竭是长期免疫活动不可避免的结果的假设。研究人员表示，他们创建的基因图谱可以帮助指导设计更强大的免疫细胞，用于过继性细胞转移（ACT）和CAR T细胞疗法等治疗。未来，该团队计划将先进的实验技术与人工智能引导的计算建模相结合，开发更精确的基因“配方”，从而将T细胞编程为特定的功能状态。

出版详情：H. Kay Chung、刘聪、Anamika Battu、Alexander N. Jambor、Brandon M. Pratt、谢福聪、Brian P. Riesenberg、Eduardo Casillas、Ming Sun、Elisa Landoni、Yanpei Li、Qidang Ye、Daniel Joo、Jarred Green、Zaid Syed、Nolan J. Brown、Matthew Smith、马世新、Shirong Tan、Brent Chick、Victoria Tripple、Z. Audrey王军、王军、Bryan Mcdonald、何佩翔、杨启元、Timothy Chen、Siva Karthik Varanasi、Michael LaPorte、Thomas H. Mann、Dan Chen、Filipe Hoffmann、Josephine Ho、Jennifer Modliszewski、April Williams、Yusha Liu、Zhen Wang、Jieyuan Liu、Yiming Gau、Zhiting Hu、Ukrae H. Cho、Longwei Liu、Yingxiao Wang、Diana C.哈格里夫斯、吉安皮特罗·多蒂、芭芭拉·萨沃尔多、杰西卡E. Thaxton、J. Justin Milner、Susan M. Kaech、Wei Wang，标题：《基于图谱的T细胞编程转录因子发现》，发表于：《Nature》(2026)。期刊信息：《Nature》