以色列巴伊兰大学研究人员在《Nature Communications》发表的一项研究显示，DNA 中一个字母的微小变化，就可能改变小鼠的性别发育。研究人员在非编码调控区域引入单字母插入后，原本通常会发育为雌性的 XX 小鼠，出现了睾丸和雄性生殖器，并表现出雄性发育特征。

这项结果说明，突变不一定发生在基因编码区，非编码 DNA 同样可能对发育起关键作用。研究中的变化位于名为 Enh13 的调控元件中，该元件参与控制 Sox9 的活性，而 Sox9 对睾丸发育至关重要；在雌性发育过程中，Sox9 则需要保持关闭状态。

巴伊兰大学戈德曼生命科学学院和纳米技术与先进材料研究所的尼赞·戈宁博士表示：“这是一个非凡的发现，因为如此微小的变化——在约 28 亿个 DNA 字母中仅改变一个——就足以产生如此剧烈的发育结果。它表明，非编码 DNA 能对发育和疾病产生深远影响。”

研究团队使用 CRISPR 基因编辑将这一突变引入小鼠模型后，发现雌性抑制机制失效，XX 小鼠中的 Sox9 被激活，最终形成睾丸，并出现内外生殖系统的雄性发育。团队还测试了多种极小突变，包括单碱基插入和三碱基缺失，结果都导致 XX 小鼠发育出睾丸。

此前，研究团队在 2024 年发表的工作中还发现，同一调控元件中的其他微小突变，可能产生相反效果，使 XY 小鼠出现雌性发育特征。相关结果显示，Enh13 在性别决定中具有双向调控作用，既影响雄性发育，也需要在雌性发育中受到抑制。

这项研究还可能为性别发育差异（DSD）的诊断提供线索。DSD 约影响全球每 4000 个新生儿中的 1 人，即使完成基因组编码区测序，仍有超过一半病例难以获得明确遗传学解释。研究人员指出，重要突变也可能藏在非编码 DNA 中，而不只是在基因本身。

“我们的发现表明，仅仅关注基因是不够的，”领导这项研究的博士生埃莉舍瓦·阿伯博克说，“重要的致病突变也可能存在于非编码基因组中，即那些调控基因活性而非编码蛋白质的 DNA 区域。”

研究人员表示，Enh13 可能只是一个起点，非编码 DNA 中还可能存在更多与性别决定和发育障碍相关的调控区域。目前，团队正继续系统识别这些区域并测试其功能。该研究由巴伊兰大学的埃莉舍瓦·阿伯博克等人共同完成，合作方包括魏茨曼研究所的 Ariel Afek 博士和蒙彼利埃大学的 Francis Poulat 博士。

出版详情：作者：by Bar-Ilan University；标题：《One DNA letter can trigger complete sex reversal》；发表于：《Nature Communications》(2026)；期刊信息: Nature Communications