十多年来，BET抑制剂一直是癌症治疗研究中的重点方向之一。它们的设计思路是阻断“溴结构域和额外末端结构域”（BET）蛋白，从而抑制癌细胞中致癌基因的激活。实验室研究显示，这类药物通常能起作用，但在患者身上，BET抑制剂的疗效并不稳定，部分病例还伴随较明显的副作用，且难以提前判断哪些肿瘤会对治疗产生反应。

弗赖堡马克斯·普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所（MPI-IE）最新发表在《自然·遗传学》（Nature Genetics）上的研究，为BET抑制剂疗效差异提供了新的解释。研究发现，BET家族中的BRD2和BRD4在基因激活过程中承担着不同环节的任务，而现有BET抑制剂往往同时干扰这两个蛋白，因此作用结果更复杂，也更依赖具体细胞环境。

研究负责人 Asifa Akhtar 说：“可以把基因激活想象成一场舞台演出。BRD2 负责搭建舞台：准备道具、服装和演员，确保前期准备顺利进行。随后，BRD2 再给作为‘演员’的 BRD4 发出‘开始’信号，让表演正式开始。”她表示，过去研究主要关注基因转录的启动阶段，而这项工作提示，转录前的组织和准备同样重要。

研究还发现，BRD2 对染色质上的组蛋白乙酰化标记更敏感。酶 MOF 产生的这些“书签”会帮助 BRD2 识别工作位置，并促进相关调控蛋白聚集。第一作者 Umut Erdogdu 说：“这些发现支持这样一种模型：乙酰化染色质创造了一个平台，使 BRD2 等调控蛋白能够聚集起来，并在转录机器需要被启动时为其做好准备。”

在进一步实验中，研究人员只去除了 BRD2 中负责聚集形成的部分，结果发现，即便 BRD2 仍留在细胞核内，转录活动也几乎停止。Akhtar 表示，这说明BRD2 的聚集不是附带现象，而是基因调控过程中的关键功能。该研究认为，未来的 BET 抑制剂若能更精确地区分 BRD2 和 BRD4 的作用，可能有助于提升 BET抑制剂的可预测性，并推动更有针对性的癌症治疗方案开发。

出版详情：作者：by Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics；标题：《Why anti-cancer drugs do not always live up to expectations》；发表于：《Nature Genetics》(2026)；期刊信息: Nature Genetics