美国约翰·霍普金斯大学和马里兰大学药学院的研究人员近日开发出一组新型双重HIF抑制剂，能够同时抑制缺氧诱导因子1和2（HIF-1/2），这对转录因子在癌症进展中扮演关键调控角色。

First-in-class dual HIF inhibitors eliminate breast, colorectal, melanoma, and prostate tumors in mice when combined with immunotherapy

这项发表于《实验医学杂志》（JEM）的研究显示，当这些双重HIF抑制剂与免疫疗法结合使用时，在小鼠实验中成功消除了乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和前列腺癌的肿瘤，为未来人类多种癌症的治疗提供了新方向。

HIF-1/2控制着数百个与癌细胞生存、生长和转移相关的基因。在快速生长的肿瘤中心，低氧水平会提升HIF-1/2水平，这常导致治疗失败和患者生存率降低。现有药物如Belzutifan仅靶向HIF-2，而双重抑制剂可能更有效。

“双重HIF-1/2抑制提供了一种有前景的治疗策略，特别是对于那些已知具有肿瘤内缺氧倾向和/或对常规疗法耐药的癌症类型，”研究共同资深作者、约翰·霍普金斯大学医学院教授Gregg L. Semenza说。

First-in-class dual HIF inhibitors eliminate breast, colorectal, melanoma, and prostate tumors in mice when combined with immunotherapy

研究团队利用计算机辅助药物设计技术SILCS，基于HIF-2晶体结构预测潜在结合分子，加速了药物发现过程。马里兰大学药学院的Alexander D. MacKerell教授表示：“SILCS方法使得选择具有高概率结合HIF-2的化合物成为可能，使实验工作能够专注于测试数百种，而不是数百万种化合物。”

第一作者Shaima Salman博士及其团队测试候选分子后，确定了多个能同时结合HIF-1和HIF-2的化合物，触发其降解并阻止基因激活。“这些化合物在多种癌细胞系中显示出广泛而有效的HIF抑制剂活性，”Salman说。

单独使用时，这些双重HIF抑制剂能抑制小鼠体内多种癌症肿瘤的生长，减少血管形成和侵袭性。当与免疫检查点抑制剂如抗CTLA-4或抗PD1联用时，效果显著增强，超过50%的小鼠实现完全缓解，且许多对单独免疫疗法耐药的小鼠也保持无肿瘤状态。

Semenza指出：“我们在多种癌症类型的广泛样本中观察到，HIF抑制剂治疗增加了对免疫检查点抑制剂的反应，这表明这种组合将具有广泛的临床应用前景。”此外，这些双重HIF抑制剂可口服给药，在小鼠实验中未显示安全问题，进一步提升了其治疗潜力。

出版详情：作者：Rockefeller University Press；标题：《First-in-class dual HIF inhibitors eliminate tumors in mice when combined with immunotherapy》；发表于：《Journal of Experimental Medicine》(2026)；期刊信息: Journal of Experimental Medicine。