《锕-225(²²⁵Ac)放射性药物的生产与质量控制》是国际原子能机构(IAEA)于2024年发布的TECDOC-2025系列报告，旨在标准化²²⁵Ac放射性药物的生产流程、质量控制(QC)标准及辐射防护规范，推动靶向α疗法(Targeted Alpha Therapy, TAT)在肿瘤治疗中的临床应用。该报告由全球放射化学、放射药学及核医学领域专家共同撰写，整合了IAEA 2022-2026年协调研究项目(CRP)的初步成果，为医疗机构、科研机构及监管部门提供了实操指南。

一、背景与核心价值

²²⁵Ac是一种α发射核素，具有短射程(组织中50-100μm)、高线性能量转移(LET)的特性，可精准破坏靶向癌细胞(如通过肽、抗体等载体结合肿瘤抗原)，同时最小化对健康组织的毒性，是TAT的核心核素之一。目前其临床研究已覆盖转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、脑肿瘤、白血病等，截至2023年12月，clinicaltrials.gov上注册的²²⁵Ac相关临床试验超20项，其中1款药物已进入III期临床，13款已开展人体试验。

然而，²²⁵Ac的广泛应用长期受限于供应不足与标准化缺失。报告指出，仅从²²⁹Th发生器分离这一种生产路线，2023年的年产能合计约为1.7 Ci)，但按每患者3次给药(每次需10-12MBq)计算，年治疗10万患者需3000GBq。不过，行业预测2032年全球产能将超25TBq，可满足200万患者剂量需求，而报告的核心价值正是通过标准化生产与QC，衔接产能扩张与临床应用。

二、IAEA的协调行动与临床现状

为解决²²⁵Ac的供应与标准化问题，IAEA主导了一系列国际合作。

协调研究项目(CRP)：2022-2026年启动“²²⁵Ac放射性药物的生产与质量控制”CRP，吸引4大洲24个成员国参与(如美国DOE、比利时KU鲁汶大学、加拿大TRIUMF等)，核心目标包括：建立²²⁵Ac生产与QC网络、制定辐射防护指南、推动监管协同。

知识与技术转移：针对放射药师、监管机构、临床医生开展专项培训，普及²²⁵Ac放射性药物的生产技术、剂量学原理及临床应用场景。

从临床现状看，²²⁵Ac放射性药物的研究呈快速增长趋势：1998-2023年PubMed中“²²⁵Ac”相关论文数量持续上升，临床试验聚焦于PSMA靶向药物(如[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617)、抗体药物(如[²²⁵Ac]Ac-J591)，其中针对mCRPC的联合疗法(如²²⁵Ac-J591+¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T)已进入II期临床，展现出显著的肿瘤控制效果。

三、²²⁵Ac的来源与生产工艺

报告详细对比了当前及未来的²²⁵Ac生产路线，不同方法的杂质谱、产能及适用性差异显著，直接影响后续放射性药物的制备。

第一种生产路线是从²²⁹Th发生器分离，其原理是半衰期为7340年的²²⁹Th经衰变生成²²⁵Ac，再通过放射化学分离获取;该路线技术成熟且比活度高，但存在²²⁹Th库存有限的问题，还可能含有半衰期为21.7年的²²⁷Ac杂质，供应商示例包括美国ORNL、德国JRC、俄罗斯IPPE等机构。

第二种是利用高能质子(≥100MeV)照射²³²Th，通过²³²Th的散裂反应生成²²⁵Ac，此过程需分离裂变产物;该路线产能潜力大，但可能含有活度占比<1%的²²⁷Ac杂质，美国DOE(旗下BNL、LANL实验室)、加拿大TRIUMF是该路线的代表性供应商。

第三种是用中能质子(16MeV)或光子照射²²⁶Ra，质子反应遵循²²⁶Ra(p,2n)²²⁵Ac的规律，光子反应则是²²⁶Ra(γ,n)²²⁵Ra后再衰变生成²²⁵Ac;该路线需控制放射性惰性气体²²²Rn的泄漏，目前暂处于试验阶段，加拿大TRIUMF、俄罗斯INR等机构在开展相关研究。

报告强调，无论采用何种路线，需优先控制放射性杂质(如²²⁶Ra、²²⁷Ac)与金属杂质(如Fe、Cu、Zn)——金属杂质会竞争螯合剂(如DOTA)，导致标记率下降;长寿命杂质(如²²⁶Ra)则增加患者辐射风险与废物处理难度。

四、设施与设备要求

²²⁵Ac的α辐射特性(主要风险为内照射，而非外部剂量)决定了其生产设施需兼顾辐射防护与GMP合规性。

设施设计：需专用生产空间(优先手套箱/隔离器，而非热室——α外部剂量低，热室成本过高)，维持负压梯度(如生产区A级、背景区C级)，避免与其他核素(如¹⁷⁷Lu、¹¹¹In)交叉污染;QC区域建议与生产区同处通风橱内，减少α气溶胶扩散风险。

核心设备：在活度测量方面，需要剂量校准仪(需校准²²⁵Ac专用因子)以及γ计数器/HPGe探测器(用于检测²²¹Fr、213Bi 等子体，间接量化 ²²⁵Ac);生产设备方面，微波炉(密封加热以防止辐射泄漏)、无菌过滤系统(配备0.22μm滤膜)、金属-free移液器/玻璃器皿(避免金属污染)是关键;分析设备则包括放射性HPLC(用于验证放射化学纯度)和薄层色谱(ITLC，快速检测标记率)。

人员与验证：操作人员需接受²²⁵Ac专项培训(辐射防护、GMP 操作);设备需验证低活度范围的准确性(²²⁵Ac临床用量通常<10kBq)，并定期进行交叉校准(如剂量校准仪与γ计数器比对)。

五、放射性药物生产与质量控制

(一)生产关键流程

²²⁵Ac原料处理：通常以干燥硝酸盐形式接收，用0.1M HCl 溶解(金属-free条件)，室温孵育30分钟确保均匀性，溶解后shelf-life建议≤1周。

Radiolabeling(放射性标记)：对于小分子/肽类(如PSMA-617、DOTA-Tyr³-Octreotate)，需进行加热(60-95℃)，缓冲液可选择pH5的醋酸钠或pH9的Tris，同时加入抗坏血酸防止辐射分解，最后加入DTPA螯合游离²²⁵Ac以促进肾脏排泄;对于抗体(如J-591)，则采用两步法，先将DOTA螯合剂与抗体在37℃、pH9条件下偶联1小时，纯化后再与²²⁵Ac在37℃下标记2-4小时，以此避免高温破坏抗体亲和力。

最终制剂：用生理盐水稀释(维持渗透压)，加入0.5M抗坏血酸+5%乙醇稳定，无菌过滤后需做滤膜完整性测试(气泡点≥3.5bar)。

(二)质量控制标准

由于无法直接测量α衰变，²²⁵Ac的QC依赖子体(²²¹Fr、213Bi)的γ射线检测，需等待30分钟以上(子体达到暂态平衡)：

释放前QC(必测项目)：外观需澄清无色且无颗粒物(若呈黄色可能提示抗坏血酸分解);标记率通过ITLC检测需>98%;pH值控制在5-9之间;内毒素采用cassette法检测需<5EU/mL;若添加了乙醇，其浓度需<10%。

释放后QC(质量保证)：放射化学纯度(RCP)通过放射性HPLC检测需>95%(ITLC无法识别辐射分解产物，需HPLC验证稳定性);稳定性监测方面，在4℃储存条件下，24小时内RCP下降需≤5%。

六、辐射防护与废物管理

α辐射的高生物毒性(吸入/摄入风险)是防护核心，报告提出以下关键措施。

人员防护：操作时穿戴一次性手套、防护服，使用长柄工具;配备α气溶胶监测仪(如SARAD Aer 5000)，定期进行皮肤擦拭测试与粪便生物检测(α核素主要经粪便排泄);

患者安全：给药时使用密闭系统，避免外渗(外渗可能导致组织坏死，需立即停止注射并参考van der Pol等提出的干预流程);患者死亡后，尸体需按放射性物质处理(mortuary 设为控制区，操作人员戴防护装备，废物储存衰变);

废物管理：在分类处理上，含长寿命杂质(如²²⁶Ra、²²⁹Th)的废物需单独储存(100天衰变可使²²⁵Ac活度降1000倍，1年降10⁶倍)，或送至专用处置场;液体废物方面，若当地法规允许，可稀释后排入污水系统，但需监测排放口活度，评估对污水处理人员及环境的影响。

七、未来趋势

报告指出，²²⁵Ac 放射性药物的发展将聚焦三大方向。

产能扩张：推动²³²Th散裂法、²²⁶Ra照射法的工业化，建立全球供应链;

技术创新：开发无需加热的新型螯合剂(如Macropa衍生物)，适配热敏载体;优化QC方法(如实时α检测技术)，缩短分析时间;

合规升级：推动²²⁵Ac原料的药典标准(欧洲EDQM已启动相关专论修订)，加速GMP生产转型，支持中心化生产与全球配送(利用²²⁵Ac长半衰期(9.92天)的优势)。

总结

该报告是²²⁵Ac放射性药物领域的权威指南，既解决了“如何生产”的实操问题(如设施、标记工艺)，也回应了“如何规范”的监管需求(如QC标准、辐射防护)。随着产能扩张与技术成熟，²²⁵Ac有望成为肿瘤TAT的核心核素，为难治性癌症患者提供新的治疗选择，而报告提出的标准化框架将为这一进程提供关键支撑。

《锕-225（²²⁵Ac）放射性药物的生产与质量控制》（IAEA-TECDOC-2025）总结