斯坦福大学医学院及其国际合作伙伴于2026年3月29日在《基因组医学》杂志发表研究指出，约10%的人群携带与PAM基因相关的特定变异，这可能导致其对GLP-1受体激动剂（如Ozempic和Wegovy）的降糖疗效减弱。这项历时十年的研究通过人体、小鼠实验及临床试验分析证实，携带此类基因变异的个体在接受治疗六个月后，血糖水平的下降幅度明显低于非携带者。

研究重点关注了肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶（PAM）的两种特定基因变异：p.S539W和p.D563G。实验观察到，尽管携带PAM变异的人血液中GLP-1的循环水平较高，但其生物活性并未同步增强，呈现出一种“GLP-1抵抗”现象。儿科和遗传学教授安娜·格洛因博士表示：“提前了解哪些患者可能对治疗有效，将有助于患者更快地找到合适的药物——这是迈向精准医疗的重要一步。”

临床数据分析显示，在涉及1119名糖尿病患者的试验中，仅有11.5%的p.S539W变异携带者达到了推荐的HbA1c（糖化血红蛋白）控制目标，而未携带变异的参与者达标率为25%。研究进一步发现，这种耐药性具有高度的针对性，并不影响患者对二甲双胍或DPP-4抑制剂等其他常见糖尿病药物的反应。

阿德莱德大学临床研究员马赫什·乌玛帕蒂西瓦姆博士指出：“这是利用患者的基因构成来帮助我们改进决策过程的第一步。”目前，虽然GLP-1耐药的具体生物学机制尚不明确，但研究人员认为这可能发生在信号传导通路的下游。格洛因博士认为，未来或可开发出针对性的“增敏剂”或通过优化药物制剂来克服这一障碍，从而提升慢性病管理的精准化水平。

出版详情：作者：Mahesh M. Umapathysivam、Elisa Araldi、Benoit Hastoy、Adem Y. Dawed、Hasan Vatandaslar、Johanna E. Mayrhofer、Peter Lindquist、Pamuditha N. Silva、Algera Goga、Geraldine O. Trüllinger、Svenja Godbersen、Shahana Sengupta、Adrian Kaufmann、Søren Krogsgaard Thomsen、Bolette Hartmann、Yi-Chun Chen、Anna E. Jonsson、Hasan Kabakci、Swaraj Thaman、Niels Grarup、Christian T. Have、Lindsay P. Pallo、Kristine Faerch、Anette P. Gjesing、Sameena Nawaz、Jane Cheeseman、Matthew J. Neville、Oluf Pedersen、Mark Walker、Han Sun、Christopher Jennison、Andrew T. Hattersley、Jens F. Rehfeld、Rury R.布鲁斯·霍尔曼C. Verchere、Torben Hansen、Fredrik Karpe、Jens J. Holst、Mette M. Rosenkilde、Angus G. Jones、Michael Ristow、Mark I. McCarthy、Ewan R. Pearson、Markus Stoffel、Anna L. Gloyn，标题：《肽基甘氨酸 α-酰胺化单加氧酶中的 2 型糖尿病风险等位基因影响 GLP-1 水平和对 GLP-1 受体激动剂的反应》，发表于：《基因组医学》(2026)，期刊信息：《基因组医学》