新型基因治疗策略为孤独症、癫痫等疾病带来新希望

1月28日，从中国科学院深圳先进技术研究院获悉，该院路中华研究员团队联合北京大学第一医院教授姜玉武团队，历时五年成功攻克基因治疗领域利用腺相关病毒载体(以下简称AAV)高效递送长基因难题，提出名为“AAVLINK”的新型基因治疗策略，有望为孤独症、癫痫等神经系统疾病和其他遗传病的治疗带来新希望。相关研究成果于北京时间1月27日发表在《细胞》上。

研究团队通过“AAVLINK”策略，将长基因分成两段，分别装进两个AAV中，一个AAV携带的基因片段装上特殊的“分子魔术贴”——lox位点，另一个AAV除携带另一半基因片段、lox位点外，还携带Cre重组酶基因。

据悉，这两个AAV载体进入细胞后，Cre重组酶会精准识别“分子魔术贴”，使拆分的两段基因精准重组，并表达出完整的功能。研究团队还开发出该技术的2.0版本，解决了潜在的基因重排和免疫反应等生物安全问题。

研究表明，该技术在多种细胞中能够高效重构大片段基因，且不产生截断蛋白，重组效率显著优于传统方法。动物实验显示，该技术成功重构并恢复了孤独症致病基因Shank3和癫痫致病基因SCN1A的完整功能，有效改善了相关模型小鼠的行为和癫痫表型。

此外，团队还构建出AAV长基因递送载体工具库。该平台涵盖了5种基因编辑工具，193个长度超过4kb的人类致病长基因，包括孤独症、癫痫、杜氏肌营养不良、遗传性耳聋、视网膜病变等，实现超过11kb的长基因的高效重组与递送。

美国国家科学院院士、美国麻省理工学院讲席教授冯国平评价称：“该研究开发的AAVLINK技术实现了将最长超过11kb的完整功能基因载荷高效递送至靶细胞，突破了长基因递送的关键技术瓶颈，为基因治疗的基础和转化研究提供了重要的创新技术。”

路中华表示，未来，团队将进一步优化该技术的全身递送效率，深入机制研究，建立相关的疾病预测模型，开展该技术在灵长类动物模型的系统验证和临床前研究，推动该技术的转化落地。