tau蛋白异常聚集是20多种神经退行性疾病的共同病理特征，这些疾病被统称为tau蛋白病。近期一项由波士顿儿童医院主导的研究对当前tau蛋白病的诊断和治疗策略提出了新见解，相关成果已发表于《细胞》杂志。

研究团队由资深作者Judith A. Steen博士和Hanno Steen博士带领，共同第一作者包括Mukesh Kumar博士、Christoph N. Schlaffner博士、Shaojun Tang博士和Maaike A. Beuvink。他们分析了203名患者的脑组织样本，覆盖阿尔茨海默病、慢性创伤性脑病等多种tau蛋白病。通过新型质谱技术FLEXITau，研究人员实现了对病理性tau蛋白的绝对定量分析，精确测定了疾病相关化学修饰的类型与丰度。

基于前期对阿尔茨海默病的研究基础，Steen团队深入探索了疾病进展过程中tau蛋白的化学变化。研究发现，p217 Tau修饰被确认为阿尔茨海默病最可靠的诊断标志物，目前该标志物已获得美国食品药品监督管理局的批准用于临床诊断。

Steen表示：“我们首次能够明确指导诊断和药物研发应关注哪些翻译后修饰、它们在蛋白质上的具体位置以及在各类疾病中的丰度。这为我们提供了精确的分子路线图，不再需要依赖猜测来判断重要的tau蛋白形式。”

尽管冷冻电子显微镜技术已揭示tau蛋白的疾病特异性结构，但其化学修饰与切割事件仍属未知领域。借助FLEXITau技术，研究团队在tau蛋白中识别出145个翻译后修饰位点和195个切割位点。通过机器学习模型，研究人员对这些化学变化进行了量化分析，并对最能区分不同疾病的分子特征进行了排序。

Steen指出：“机器学习分析帮助我们根据修饰的重要性进行优先级排序，为诊断和药物开发提供了明确的目标清单。这种称为FLEXIQuant的方法能够标准化任何目标蛋白质的测量，不仅适用于神经退行性疾病，也可应用于癌症等其他疾病领域。”

“了解分子靶标的丰度对于诊断或药物设计至关重要，”Steen补充道，“如果某种修饰罕见或含量极低，它就不适合作为治疗靶点。FLEXITau提供的定量数据为剂量建模、药代动力学研究和治疗可行性评估奠定了坚实基础。”

研究结果显示，不同的酶调控途径在不同疾病中驱动着tau蛋白病理进程。Steen解释说：“化学特征反映了特定的酶活性，这为针对产生疾病特异性tau蛋白形式的酶开发新疗法开辟了途径。”

该分子图谱在独立队列中验证后，为tau蛋白介导的神经退行性疾病的精准诊断、影像学检查和靶向治疗提供了新框架。FLEXIQuant平台未来可扩展至其他神经退行性疾病相关蛋白的研究，如帕金森病中的α-突触核蛋白或肌萎缩侧索硬化症中的TDP43蛋白，为更广泛的疾病研究提供技术支持。