近期一项小鼠研究揭示，未修复的DNA-蛋白质交联（DPCs）与炎症相关的早衰及胚胎致死性存在关联。该发现指出，针对先天免疫信号通路的干预可能成为治疗DPC修复缺陷相关疾病（如Ruijs-Aalfs早衰综合征和科凯恩综合征）的新策略。相关成果已发表于《科学》期刊，论文题目为“DNA-蛋白质交联促进cGAS-STING驱动的早衰和胚胎致死性”。

DNA-蛋白质交联形成于蛋白质与DNA共价结合时，这种结构会阻碍细胞复制与转录等关键过程。正常情况下，SPRTN蛋白酶在DNA复制中协助修复DPCs，以维持基因组稳定。SPRTN基因突变已知会导致Ruijs-Aalfs综合征，这是一种表现为早衰和早发肝癌的罕见病症。

研究人员推测，SPRTN功能丧失会使DPCs在细胞分裂过程中持续存在，进而干扰有丝分裂。DPCs的堆积可能引发染色体分离异常，并在细胞质内形成包含DPCs和受损DNA的微核。这些受损DNA可被cGAS-STING先天免疫通路识别，从而激活炎症信号，促使早衰表现出现。

通过生化分析与邻近标记等技术，团队证实SPRTN确实在复制和有丝分裂阶段负责修复DPCs。缺乏该蛋白酶的细胞积累了未修复的DPCs和微核，并表现出强烈的先天免疫反应，体现于干扰素刺激基因水平升高。

为评估蛋白酶缺失的生理影响，科学家构建了携带Ruijs-Aalfs综合征相关SPRTN突变的小鼠模型。突变小鼠表现出与人类患者相似的症状，包括生长迟缓、颅面与眼部畸形以及提早白发。部分缺陷在胚胎期就已出现。研究还发现，在发育早期抑制cGAS-STING通路能够缓解因DPCs积累导致的胚胎死亡和早衰现象。

“这些结果将DPCs确立为一类可促进慢性炎症和退行性衰老的DNA损伤，”研究人员在论文中写道，并将其与双链断裂等问题并列。他们补充：“早衰特征始于胚胎期并持续终生，表明早期发育障碍为加速衰老埋下了基础。”