专注于肿瘤创新疗法的Kazia Therapeutics公司近日公布了其候选药物NDL2的临床前及转化研究数据。NDL2是一种潜在的首创蛋白降解剂，旨在选择性清除细胞核内的PD-L1蛋白。这种核PD-L1是驱动免疫疗法耐药和肿瘤转移的新发现机制，现有PD-1/PD-L1抗体无法靶向。研究显示，蛋白降解剂NDL2在多种临床前模型中能够逆转免疫耗竭、抑制转移并增强抗肿瘤活性，包括与抗PD-1疗法联用时。

QIMR Berghofer研究所的Sudha Rao教授团队共同参与了该项研究，证实核PD-L1是介导免疫逃逸和疾病进展的关键因子。在小鼠三阴性乳腺癌模型中，NDL2单药使原发肿瘤体积减少49%，与抗PD-1联合使用时减少73%，肺转移灶降低50%。该药物展现出良好的安全性，未观察到毒性或溶血现象，且保留了细胞表面免疫检查点功能。

核PD-L1在耐药性肿瘤、转移灶及循环肿瘤细胞中富集，调控上皮间质转化、癌症干细胞表型及免疫抑制相关基因。通过表观遗传数字病理和液体活检技术，研究人员在多种实体瘤中验证了核PD-L1与治疗抵抗的相关性，并发现其变化可早于影像学反应，提示其作为生物标志物的潜力。

空间组学分析表明，蛋白降解剂NDL2治疗能协同降低肿瘤侵袭性、抑制转移相关信号通路，同时增加CD8+ T细胞浸润并减少耗竭标志物。这些效应在联合抗PD-1治疗时尤为显著，为克服当前免疫疗法局限提供了新思路。

蛋白降解技术已成为肿瘤治疗的战略方向，大型药企正积极布局该领域。蛋白降解剂NDL2将这一创新模式应用于经临床验证的PD-L1靶点，通过降解核内耐药相关蛋白形式，为多种实体瘤提供了差异化的治疗策略。基于双环肽的NDL2兼具靶向选择性和良好药代动力学特性，其合成工艺可扩展且稳定性良好。

Kazia计划优先开发蛋白降解剂NDL2用于免疫疗法难治的实体瘤，如三阴性乳腺癌和黑色素瘤，未来可能扩展至肺癌及结直肠癌。公司正推进IND支持性研究，目标于2027年启动首次人体试验。部分数据将于2026年第二季度的肿瘤学会议上公布，更多更新将在2026年第一季度企业演示中披露。

Kazia Therapeutics首席执行官John Friend博士表示：“靶向蛋白降解代表了肿瘤治疗的重要机遇。蛋白降解剂NDL2的独特之处在于将降解技术应用于PD-L1这一成熟靶点，同时解决现有疗法无法触及的耐药机制。我们相信这为多种肿瘤类型带来了广阔的合作前景。”