癌症常被看作一种疾病，但从基因角度分析，同一器官的肿瘤可能呈现截然不同的特性。科克大学医学院及转化医学研究中心（KUTTAM）高级研究员Derya Deniz Özdemir博士主导的一项新研究在《自然·遗传学》发表，指出癌症中频繁发生变异的基因CTNNB1，其不同突变对肿瘤与免疫系统相互作用的影响存在差异，突变强度成为关键因素。该基因编码的β-连环蛋白通常受细胞降解复合体调控，标记后促进其分解。当此机制出现障碍时，β-连环蛋白会积累并进入细胞核，激活促进细胞增殖的基因，这是癌症利用正常生物学过程的重要途径之一。
研究团队来自爱丁堡大学、莱顿大学医学中心和科克大学，他们采用饱和基因组编辑技术，系统检测了CTNNB1基因中一个称为degron热点的关键区域的所有可能突变。通过一次性引入342种变异至小鼠干细胞，并测量每种变异激活β-连环蛋白信号传导的程度，研究人员绘制出全面图谱，显示这些突变引起的信号强度变化范围广泛，从轻微增强到显著激活。
研究发现，不同部位的肿瘤并非随机选择突变。每种组织倾向于选择能将β-连环蛋白信号传导调节至特定水平的突变，这一现象有时被描述为恰到好处的信号传导。例如，中枢神经系统肿瘤常包含较强突变，而肾脏肿瘤则多围绕较弱突变。这表明组织微环境在肿瘤演进过程中主动筛选有利突变。
最具临床意义的发现涉及肝细胞癌。研究显示，与携带较强CTNNB1突变的患者相比，肿瘤有较弱突变的患者其肿瘤中免疫细胞浸润明显更多。由于β-连环蛋白信号传导已知会抑制抗肿瘤免疫，较低信号水平使免疫系统更易发挥作用。这种差异对治疗选择具有重要意义，因为免疫浸润较多的肿瘤通常对免疫疗法反应更佳。
这项研究揭示，单个突变热点能产生多样的肿瘤行为，理解突变的具体强度而非仅关注其存在，为推进癌症精准治疗提供了新思路。
