维度网讯，中国科学院上海药物研究所徐华强团队与李佳团队从人体生理节律出发，提出药物设计“第一性原理”并创新“脉冲式激活”药物研发理念，基于此研制出慢性肝病候选新药Linafexor（CS0159）。该成果于6月10日发表于国际期刊《自然》（Nature）。

胆汁酸由肝细胞分泌，负责脂肪的消化与吸收。胆汁酸受体作为胆汁酸的“总开关”，是治疗多种重大肝病的关键药物靶点。然而，目前全球范围内的相关药物普遍面临副作用显著等临床局限性，开发更安全的新药已成为行业亟待解决的难题。

健康人体在餐后胆汁酸水平会短暂升高，空腹时则迅速回落，呈现出“一张一弛”的脉冲式规律。传统药物设计理念往往追求胆汁酸受体的“持续激活、越强越好”，相当于把“开关”“按住不放”，这违背了身体正常的生理节律。

研究团队跳出传统研发框架，提出了以“动态生理稳态”为核心的药物设计“第一性原理”。李佳介绍，理想的药物应遵循正常的生理节律，其本质在于回归自然、修复身体的动态平衡。据此，团队设计出在人体内能“快进快出”的分子CS0159。它能短暂激活胆汁酸受体，模拟天然胆汁酸的波动节律，避免受体因长期过度疲劳而失灵；同时，该分子能被快速代谢清除，从根源上规避长期用药产生的副作用。二期临床试验数据证实，该药物在疗效与安全性方面均表现出色。

“人体激素分泌、免疫调节、昼夜代谢等生理机制，均依靠节律性信号调控。‘脉冲式激活’理念可为创新药研发提供降低风险、提升成药效率的方法论支撑。”徐华强表示。目前，该药已启动三期临床研究，有望为胆汁酸代谢异常肝病患者提供全新治疗方案。

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