近日，中国华中科技大学同济医学院附属同济医院王桂华与胡俊波团队在《Cell Metabolism》发表研究论文，揭示类固醇代谢物孕烯醇酮(P5)通过调控内源性逆转录病毒(ERV)表达，成为驱动肿瘤免疫逃逸的关键因子。研究首次发现，交配剥夺等行为因素可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)，诱导肾上腺分泌P5并积聚于肿瘤组织，为“行为-神经内分泌-表观遗传-免疫”跨系统调控轴提供关键证据。

研究通过小鼠模型发现，P5通过稳定转录抑制因子Kap1，阻断其泛素化降解，导致Kap1异常积聚并沉默ERV表达。ERV的沉默熄灭了肿瘤细胞产生I型干扰素(IFN-I)的天然免疫“火种”，使肿瘤实现免疫隐身。进一步分析人类结直肠癌及乳腺癌数据库显示，P5高水平与患者预后不良显著相关。基于此，团队开发了P5竞争性抑制分子P5-ol，其可打破P5对Kap1的稳定作用，重新激活ERV表达并诱导天然免疫响应。在多种小鼠模型中，P5-ol联合PD-1抗体治疗显著增强疗效，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

该研究不仅阐明了P5在肿瘤免疫逃逸中的核心作用，还为开发新型免疫干预策略提供理论依据。团队提出的P5-ol分子有望成为提升实体瘤免疫治疗效果的First-in-class靶点。