德国癌症研究中心、蒂宾根大学医院及桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的研究团队在《自然》杂志发表研究，揭示了一种关键分子机制在驱动肝细胞癌生长的同时，也抑制了机体对肿瘤的免疫反应。这项发现显示，该机制未来可能用于识别对免疫疗法反应良好的患者，为治疗提供新方向。
肝细胞癌是全球致死率较高的癌症之一，治疗难度较大。该疾病通常由慢性炎症及引发的慢性细胞应激发展而来，例如代谢紊乱可触发这一过程。当错误蛋白质过多导致肝细胞超负荷时，细胞会启动应激反应进行自我保护，其中蛋白质ATF6α是激活这一保护机制的重要信号分子。
由Mathias Heikenwälder领导的国际团队研究发现，永久激活的ATF6α无法长期保护细胞，反而会驱动肝癌发生，并形成抑制免疫细胞功能的环境。团队分析了肝癌患者的大量数据及国际组织样本库，发现ATF6α活性高的肿瘤更具侵袭性，生长更快，患者生存预后较差，同时肿瘤内部及周围的免疫反应受到明显抑制。
在ATF6α活性高的肿瘤中，细胞毒性T细胞虽然数量较多，但功能处于“耗竭”状态。这是由于癌细胞发生了代谢重编程，大量消耗葡萄糖，导致免疫细胞缺乏有效工作所需的营养。关键机制在于ATF6α抑制了酶FBP1的表达，该酶通常参与肝脏葡萄糖生成并具有肿瘤抑制作用。FBP1被抑制后，糖酵解增强，细胞应激水平上升，免疫反应进一步受到压制。
研究团队在小鼠模型中证实，仅永久激活ATF6α就足以引发慢性肝脏炎症并最终导致肝癌；而在肝细胞中关闭ATF6α后，肿瘤形成显著减少。值得注意的是，尽管处于免疫抑制环境，ATF6α活性高的肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）表现出异常良好的反应。在小鼠实验中，ICI疗法大幅降低了肿瘤负荷并延长了生存期。临床数据也显示，晚期肝癌患者中ATF6α活性高的群体更可能对免疫疗法产生完全反应。
Heikenwälder表示：“ATF6α是一把双刃剑，一方面它驱动肝细胞癌，另一方面它使肿瘤对免疫疗法敏感。”联合研究负责人Randal J Kaufmann补充道：“我们的发现表明，ATF6α在临床试验中可有两种应用：作为治疗靶点，以及作为分层标志物预测哪些患者将从免疫检查点疗法中特别受益。”研究人员认为，这一发现为通过影响代谢途径增强肝癌免疫防御提供了新机会，也凸显了代谢、细胞应激和免疫反应之间的紧密联系，对开发个性化疗法具有重要意义。
